ยาเปลี่ยนยีนมะเร็งให้กลายเป็นธง “กินฉัน” เพื่อภูมิคุ้มกัน

เซลล์เนื้องอกนั้นมีชื่อเสียงในการหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ พวกเขาสร้างกำแพงทางกายภาพ สวมชุดปลอมตัว และใส่กุญแจมือระบบภูมิคุ้มกันด้วยกลอุบายระดับโมเลกุล ตอนนี้ นักวิจัยของ UC San Francisco ได้พัฒนายาที่สามารถเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้ได้ ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งถูกทำลายโดยระบบภูมิคุ้มกัน

การบำบัดแบบใหม่ที่อธิบายไว้ใน Cancer Cellจะดึงโปรตีน KRAS เวอร์ชันกลายพันธุ์ไปยังพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง โดยที่กลุ่มยา KRAS จะทำหน้าที่เป็นธง “กินฉัน” จากนั้นภูมิคุ้มกันบำบัดสามารถเกลี้ยกล่อมระบบภูมิคุ้มกันเพื่อกำจัดเซลล์ทั้งหมดที่มีธงนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

“ระบบภูมิคุ้มกันมีศักยภาพในการจดจำ KRAS ที่กลายพันธุ์แล้ว แต่โดยปกติแล้วจะไม่พบมันเป็นอย่างดี เมื่อเราใส่เครื่องหมายนี้บนโปรตีน ระบบภูมิคุ้มกันจะง่ายขึ้นมาก” นักเคมีของ UCSF และนักวิจัยสถาบันการแพทย์ Howard Hughes  Kevan Shokatปริญญาเอก ผู้ช่วยหัวหน้างานชิ้นใหม่กล่าว

การกลายพันธุ์ของ KRAS พบได้ในประมาณหนึ่งในสี่ของเนื้องอกทั้งหมด ทำให้เป็นหนึ่งในการกลายพันธุ์ของยีนที่พบบ่อยที่สุดในมะเร็ง KRAS ที่กลายพันธุ์ยังเป็นเป้าหมายของ sotorasib ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติเบื้องต้นสำหรับใช้ในมะเร็งปอด และทั้งสองวิธีอาจใช้ร่วมกันได้ในที่สุด

Charles Craik , PhD, ผู้เขียนนำการศึกษาและศาสตราจารย์ด้านเคมีเภสัชกรรมที่ UCSF กล่าวว่า “เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นที่มีกลยุทธ์ใหม่ที่ใช้ระบบภูมิคุ้มกันที่เราสามารถใช้ร่วมกับยา KRAS เป้าหมาย  ได้ “เราสงสัยว่าสิ่งนี้อาจนำไปสู่การตอบสนองที่ลึกและนานขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็ง”

เปลี่ยนเครื่องหมายมะเร็งจากภายในสู่ภายนอก

ระบบภูมิคุ้มกันมักจะรับรู้เซลล์แปลกปลอมเนื่องจากมีโปรตีนผิดปกติที่ยื่นออกมาจากพื้นผิว แต่เมื่อพูดถึงเซลล์มะเร็ง มีโปรตีนที่มีลักษณะเฉพาะเพียงไม่กี่ชนิดที่พบจากภายนอก โปรตีนส่วนใหญ่ที่แยกเซลล์เนื้องอกออกจากเซลล์ปกติจะอยู่ภายในเซลล์ ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถตรวจพบได้

เป็นเวลาหลายปีที่ KRAS แม้จะพบได้บ่อยในมะเร็งก็ตาม แต่ก็ถือว่าไม่สามารถป้องกันได้ KRAS เวอร์ชันกลายพันธุ์ ซึ่งขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์เนื้องอก ทำงานภายในเซลล์ มักมีการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยที่แตกต่างจาก KRAS ปกติ และไม่มีจุดที่มองเห็นได้ง่ายบนโครงสร้างของยาสำหรับผูกมัด แต่ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา Shokat ได้ทำการวิเคราะห์อย่างละเอียดของโปรตีนและ  ค้นพบกระเป๋าที่ซ่อนอยู่ใน KRAS ที่กลายพันธุ์ซึ่งยาสามารถปิดกั้นได้ งานของเขามีส่วนช่วยในการพัฒนาและการอนุมัติของโซโตราซิบ

อย่างไรก็ตาม Sotorasib ไม่ได้ช่วยผู้ป่วยทุกรายที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS และเนื้องอกบางส่วนที่มันหดตัวกลายเป็นการดื้อยาและเริ่มเติบโตอีกครั้ง Shokat, Craik และเพื่อนร่วมงานสงสัยว่ามีวิธีอื่นในการกำหนดเป้าหมาย KRAS หรือไม่

ในงานชิ้นใหม่นี้ ทีมงานแสดงให้เห็นว่าเมื่อ ARS1620 ซึ่งเป็นยา KRAS เป้าหมายที่คล้ายกับโซโตราซิบ เชื่อมโยงกับ KRAS ที่กลายพันธุ์ จะไม่เพียงแค่บล็อก KRAS ไม่ให้ส่งผลต่อการเติบโตของเนื้องอก นอกจากนี้ยังเกลี้ยกล่อมให้เซลล์รับรู้คอมเพล็กซ์ ARS1620-KRAS เป็นโมเลกุลแปลกปลอม

“โปรตีนที่กลายพันธุ์นี้มักจะบินอยู่ใต้เรดาร์เพราะมันคล้ายกับโปรตีนที่ดีต่อสุขภาพ” Craik กล่าว “แต่เมื่อคุณติดยานี้เข้าไป มันจะถูกตรวจพบทันที”

นั่นหมายถึงเซลล์จะประมวลผลโปรตีนและเคลื่อนไปยังผิวของมัน เพื่อเป็นสัญญาณไปยังระบบภูมิคุ้มกัน KRAS ที่เคยซ่อนอยู่ข้างในตอนนี้จะแสดงเป็นธง “กินฉัน” ที่ด้านนอกของเซลล์เนื้องอก

ภูมิคุ้มกันบำบัดที่ดี

ด้วยการเปลี่ยนแปลงของ KRAS ที่กลายพันธุ์จากภายในสู่ภายนอกเซลล์ ทีม UCSF จึงสามารถคัดกรองคลังแอนติบอดีของมนุษย์จำนวนหลายพันล้านตัวเพื่อระบุแอนติบอดีที่ตอนนี้สามารถจดจำธง KRAS นี้ได้ นักวิจัยแสดงให้เห็นด้วยการศึกษาทั้งโปรตีนที่แยกได้และเซลล์ของมนุษย์ว่าแอนติบอดีที่มีแนวโน้มดีที่สุดที่พวกเขาระบุสามารถจับกับยา ARS1620 และ ARS1620-KRAS ได้อย่างแน่นหนา

จากนั้นกลุ่มได้ออกแบบภูมิคุ้มกันบำบัดรอบ ๆ แอนติบอดีดังกล่าวเพื่อเกลี้ยกล่อมเซลล์ T ของระบบภูมิคุ้มกันให้รู้จักธง KRAS และเซลล์เป้าหมายเพื่อการทำลายล้าง พวกเขาพบว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่สามารถฆ่าเซลล์เนื้องอกที่มี KRAS ที่กลายพันธุ์และได้รับการรักษาด้วย ARS1620 รวมทั้งเซลล์ที่พัฒนาความต้านทานต่อ ARS1620 แล้ว

“สิ่งที่เราได้แสดงให้เห็นในที่นี้คือข้อพิสูจน์ของหลักการที่ว่าเซลล์ที่ดื้อต่อยาในปัจจุบันสามารถฆ่าได้ด้วยกลยุทธ์ของเรา” Shokat กล่าว

จำเป็นต้องมีการทำงานมากขึ้นในสัตว์และมนุษย์ก่อนจึงจะสามารถใช้การรักษาในทางคลินิกได้ นักวิจัยกล่าวว่าแนวทางใหม่นี้สามารถปูทางไม่เพียงแต่สำหรับการรักษาแบบผสมผสานในมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS แต่ยังรวมถึงการจับคู่ยาเป้าหมายอื่นๆ ที่คล้ายคลึงกันด้วยการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

“นี่คือเทคโนโลยีแพลตฟอร์ม” Craik กล่าว “เราต้องการติดตามเป้าหมายอื่นที่อาจย้ายโมเลกุลไปยังผิวเซลล์และทำให้พวกเขาคล้อยตามการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน”

ผู้เขียน:  นอกจาก Shokat และ Craik แล้ว Ziyang Zhang, Peter J. Rohweder, Chayanid Ongpipattanakul, Koli Basu, Markus F. Bohn, Eli J. Dugan, Veronica Steri และ Byron Hann จาก UCSF ต่างก็เป็นผู้เขียนบทความเช่นกัน

เงินทุน:  การศึกษาบางส่วนได้รับการสนับสนุนโดยมูลนิธิวิจัยโรคมะเร็ง Damon Runyon
(DRG-2281-17), สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (T32 GM 064337, P41-GM103393), มูลนิธิวิจัยโรคมะเร็ง Samuel Waxman, The Mark Foundation for Cancer การวิจัย, สถาบันการแพทย์ Howard Hughes, กองทุนเพื่อการกุศล Innovation Ventures และโครงการ Marcus ในการแพทย์ที่แม่นยำ

ผลประโยชน์ทับซ้อน:  Craik, Shokat, Zhang และ Pohweder เป็นผู้ประดิษฐ์คำขอรับสิทธิบัตรชั่วคราวที่ครอบคลุมงานนี้และเป็นเจ้าของโดย UCSF นอกจากนี้ Shokat ยังเป็นผู้ประดิษฐ์สิทธิบัตรและคำขอรับสิทธิบัตรอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง และเป็นที่ปรึกษาและผู้ถือหุ้นในบริษัทต่อไปนี้: Revolution Medicines, Black Diamond Therapeutics, BridGene Biosciences, Denali Therapeutics, Dice Molecules, eFFECTOR Therapeutics, Erasca, Genentech/Roche, Janssen เวชภัณฑ์, Kumquat Biosciences, Kura Oncology, Mitokinin, Nested, Type6 Therapeutics, Venthera, Wellspring Biosciences (Araxes Pharma), Nextech, Radd, Totus, Vicinitas, Turning Point, Ikena, Initial Therapeutics, Vevo และ BioTheryX

หน้าแรก