03
Oct
2022

ยาเปลี่ยนยีนมะเร็งให้กลายเป็นธง “กินฉัน” เพื่อภูมิคุ้มกัน

เซลล์เนื้องอกนั้นมีชื่อเสียงในการหลบเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ พวกเขาสร้างกำแพงทางกายภาพ สวมชุดปลอมตัว และใส่กุญแจมือระบบภูมิคุ้มกันด้วยกลอุบายระดับโมเลกุล ตอนนี้ นักวิจัยของ UC San Francisco ได้พัฒนายาที่สามารถเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้ได้ ซึ่งทำให้เซลล์มะเร็งถูกทำลายโดยระบบภูมิคุ้มกัน

การบำบัดแบบใหม่ที่อธิบายไว้ใน Cancer Cellจะดึงโปรตีน KRAS เวอร์ชันกลายพันธุ์ไปยังพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง โดยที่กลุ่มยา KRAS จะทำหน้าที่เป็นธง “กินฉัน” จากนั้นภูมิคุ้มกันบำบัดสามารถเกลี้ยกล่อมระบบภูมิคุ้มกันเพื่อกำจัดเซลล์ทั้งหมดที่มีธงนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

“ระบบภูมิคุ้มกันมีศักยภาพในการจดจำ KRAS ที่กลายพันธุ์แล้ว แต่โดยปกติแล้วจะไม่พบมันเป็นอย่างดี เมื่อเราใส่เครื่องหมายนี้บนโปรตีน ระบบภูมิคุ้มกันจะง่ายขึ้นมาก” นักเคมีของ UCSF และนักวิจัยสถาบันการแพทย์ Howard Hughes  Kevan Shokatปริญญาเอก ผู้ช่วยหัวหน้างานชิ้นใหม่กล่าว

การกลายพันธุ์ของ KRAS พบได้ในประมาณหนึ่งในสี่ของเนื้องอกทั้งหมด ทำให้เป็นหนึ่งในการกลายพันธุ์ของยีนที่พบบ่อยที่สุดในมะเร็ง KRAS ที่กลายพันธุ์ยังเป็นเป้าหมายของ sotorasib ซึ่งสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติเบื้องต้นสำหรับใช้ในมะเร็งปอด และทั้งสองวิธีอาจใช้ร่วมกันได้ในที่สุด

Charles Craik , PhD, ผู้เขียนนำการศึกษาและศาสตราจารย์ด้านเคมีเภสัชกรรมที่ UCSF กล่าวว่า “เป็นเรื่องที่น่าตื่นเต้นที่มีกลยุทธ์ใหม่ที่ใช้ระบบภูมิคุ้มกันที่เราสามารถใช้ร่วมกับยา KRAS เป้าหมาย  ได้ “เราสงสัยว่าสิ่งนี้อาจนำไปสู่การตอบสนองที่ลึกและนานขึ้นสำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็ง”

เปลี่ยนเครื่องหมายมะเร็งจากภายในสู่ภายนอก

ระบบภูมิคุ้มกันมักจะรับรู้เซลล์แปลกปลอมเนื่องจากมีโปรตีนผิดปกติที่ยื่นออกมาจากพื้นผิว แต่เมื่อพูดถึงเซลล์มะเร็ง มีโปรตีนที่มีลักษณะเฉพาะเพียงไม่กี่ชนิดที่พบจากภายนอก โปรตีนส่วนใหญ่ที่แยกเซลล์เนื้องอกออกจากเซลล์ปกติจะอยู่ภายในเซลล์ ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถตรวจพบได้

เป็นเวลาหลายปีที่ KRAS แม้จะพบได้บ่อยในมะเร็งก็ตาม แต่ก็ถือว่าไม่สามารถป้องกันได้ KRAS เวอร์ชันกลายพันธุ์ ซึ่งขับเคลื่อนการเติบโตของเซลล์เนื้องอก ทำงานภายในเซลล์ มักมีการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยที่แตกต่างจาก KRAS ปกติ และไม่มีจุดที่มองเห็นได้ง่ายบนโครงสร้างของยาสำหรับผูกมัด แต่ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา Shokat ได้ทำการวิเคราะห์อย่างละเอียดของโปรตีนและ  ค้นพบกระเป๋าที่ซ่อนอยู่ใน KRAS ที่กลายพันธุ์ซึ่งยาสามารถปิดกั้นได้ งานของเขามีส่วนช่วยในการพัฒนาและการอนุมัติของโซโตราซิบ

อย่างไรก็ตาม Sotorasib ไม่ได้ช่วยผู้ป่วยทุกรายที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS และเนื้องอกบางส่วนที่มันหดตัวกลายเป็นการดื้อยาและเริ่มเติบโตอีกครั้ง Shokat, Craik และเพื่อนร่วมงานสงสัยว่ามีวิธีอื่นในการกำหนดเป้าหมาย KRAS หรือไม่

ในงานชิ้นใหม่นี้ ทีมงานแสดงให้เห็นว่าเมื่อ ARS1620 ซึ่งเป็นยา KRAS เป้าหมายที่คล้ายกับโซโตราซิบ เชื่อมโยงกับ KRAS ที่กลายพันธุ์ จะไม่เพียงแค่บล็อก KRAS ไม่ให้ส่งผลต่อการเติบโตของเนื้องอก นอกจากนี้ยังเกลี้ยกล่อมให้เซลล์รับรู้คอมเพล็กซ์ ARS1620-KRAS เป็นโมเลกุลแปลกปลอม

“โปรตีนที่กลายพันธุ์นี้มักจะบินอยู่ใต้เรดาร์เพราะมันคล้ายกับโปรตีนที่ดีต่อสุขภาพ” Craik กล่าว “แต่เมื่อคุณติดยานี้เข้าไป มันจะถูกตรวจพบทันที”

นั่นหมายถึงเซลล์จะประมวลผลโปรตีนและเคลื่อนไปยังผิวของมัน เพื่อเป็นสัญญาณไปยังระบบภูมิคุ้มกัน KRAS ที่เคยซ่อนอยู่ข้างในตอนนี้จะแสดงเป็นธง “กินฉัน” ที่ด้านนอกของเซลล์เนื้องอก

ภูมิคุ้มกันบำบัดที่ดี

ด้วยการเปลี่ยนแปลงของ KRAS ที่กลายพันธุ์จากภายในสู่ภายนอกเซลล์ ทีม UCSF จึงสามารถคัดกรองคลังแอนติบอดีของมนุษย์จำนวนหลายพันล้านตัวเพื่อระบุแอนติบอดีที่ตอนนี้สามารถจดจำธง KRAS นี้ได้ นักวิจัยแสดงให้เห็นด้วยการศึกษาทั้งโปรตีนที่แยกได้และเซลล์ของมนุษย์ว่าแอนติบอดีที่มีแนวโน้มดีที่สุดที่พวกเขาระบุสามารถจับกับยา ARS1620 และ ARS1620-KRAS ได้อย่างแน่นหนา

จากนั้นกลุ่มได้ออกแบบภูมิคุ้มกันบำบัดรอบ ๆ แอนติบอดีดังกล่าวเพื่อเกลี้ยกล่อมเซลล์ T ของระบบภูมิคุ้มกันให้รู้จักธง KRAS และเซลล์เป้าหมายเพื่อการทำลายล้าง พวกเขาพบว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใหม่สามารถฆ่าเซลล์เนื้องอกที่มี KRAS ที่กลายพันธุ์และได้รับการรักษาด้วย ARS1620 รวมทั้งเซลล์ที่พัฒนาความต้านทานต่อ ARS1620 แล้ว

“สิ่งที่เราได้แสดงให้เห็นในที่นี้คือข้อพิสูจน์ของหลักการที่ว่าเซลล์ที่ดื้อต่อยาในปัจจุบันสามารถฆ่าได้ด้วยกลยุทธ์ของเรา” Shokat กล่าว

จำเป็นต้องมีการทำงานมากขึ้นในสัตว์และมนุษย์ก่อนจึงจะสามารถใช้การรักษาในทางคลินิกได้ นักวิจัยกล่าวว่าแนวทางใหม่นี้สามารถปูทางไม่เพียงแต่สำหรับการรักษาแบบผสมผสานในมะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS แต่ยังรวมถึงการจับคู่ยาเป้าหมายอื่นๆ ที่คล้ายคลึงกันด้วยการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน

“นี่คือเทคโนโลยีแพลตฟอร์ม” Craik กล่าว “เราต้องการติดตามเป้าหมายอื่นที่อาจย้ายโมเลกุลไปยังผิวเซลล์และทำให้พวกเขาคล้อยตามการรักษาด้วยภูมิคุ้มกัน”

ผู้เขียน:  นอกจาก Shokat และ Craik แล้ว Ziyang Zhang, Peter J. Rohweder, Chayanid Ongpipattanakul, Koli Basu, Markus F. Bohn, Eli J. Dugan, Veronica Steri และ Byron Hann จาก UCSF ต่างก็เป็นผู้เขียนบทความเช่นกัน

เงินทุน:  การศึกษาบางส่วนได้รับการสนับสนุนโดยมูลนิธิวิจัยโรคมะเร็ง Damon Runyon
(DRG-2281-17), สถาบันสุขภาพแห่งชาติ (T32 GM 064337, P41-GM103393), มูลนิธิวิจัยโรคมะเร็ง Samuel Waxman, The Mark Foundation for Cancer การวิจัย, สถาบันการแพทย์ Howard Hughes, กองทุนเพื่อการกุศล Innovation Ventures และโครงการ Marcus ในการแพทย์ที่แม่นยำ

ผลประโยชน์ทับซ้อน:  Craik, Shokat, Zhang และ Pohweder เป็นผู้ประดิษฐ์คำขอรับสิทธิบัตรชั่วคราวที่ครอบคลุมงานนี้และเป็นเจ้าของโดย UCSF นอกจากนี้ Shokat ยังเป็นผู้ประดิษฐ์สิทธิบัตรและคำขอรับสิทธิบัตรอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง และเป็นที่ปรึกษาและผู้ถือหุ้นในบริษัทต่อไปนี้: Revolution Medicines, Black Diamond Therapeutics, BridGene Biosciences, Denali Therapeutics, Dice Molecules, eFFECTOR Therapeutics, Erasca, Genentech/Roche, Janssen เวชภัณฑ์, Kumquat Biosciences, Kura Oncology, Mitokinin, Nested, Type6 Therapeutics, Venthera, Wellspring Biosciences (Araxes Pharma), Nextech, Radd, Totus, Vicinitas, Turning Point, Ikena, Initial Therapeutics, Vevo และ BioTheryX

หน้าแรก

Share

You may also like...